胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一,死亡率居恶性肿瘤第3位,仅次于肺癌及肝癌。近年来随着手术和放、化疗水平的提高,胃癌的预后有所改善,但并没有大幅度提高其生存率,手术后5年生存率仍然徘徊在30%左右,腹膜转移是胃癌最常见的转移方式之一,通常认为是侵出浆膜的肿瘤细胞脱落至腹腔,在适宜肿瘤生长的腹膜表面继续生长,从而形成腹膜转移。一部分患者确诊时就已经发现了腹膜转移,一部分病人在根治性手术后出现腹膜转移。腹膜转移的诊断方法:1、血清肿瘤标志物检测,CA125以往通常认为是卵巢癌和腹膜癌的肿瘤标志物,近年来发现,在胃癌腹膜转移的病人中,CA125也常常会有不同程度的升高,所以将日本胃癌处理规约中规定胃癌病人常规需要进行CA125的检测。2、影像学检查,包括腹部超声检查、强化CT、强化核磁和PET-CT等,通常采用强化CT较多,腹部强化CT不仅能否显示胃壁增厚情况,淋巴结转移情况,以及腹膜上0.5cm以上的种植结节。3、腹腔镜探查、腹腔灌洗液细胞学检查,针对可疑腹膜转移的胃癌病人,腹腔镜探查可以发现有无腹膜转移和腹膜转移的程度。日本学者认为,即使没有肉眼可见的腹膜转移,也不能排除微转移的可能,因此主张常规进行腹腔灌洗液细胞学检查,并且认为腹腔灌洗液细胞学阳性,属于远处转移。那么,针对初次诊断时就已经出现腹膜转移的胃癌,我们有哪些治疗办法呢?1、按照日本胃癌处理规约,腹腔冲洗液细胞学检查阳性胃癌为IV期,如患者无出血、梗阻等并发症出现,应该放弃根治性手术,腹腔放置化疗泵,术后同时给予腹腔化疗和全身化疗,2-3疗程后再次腹腔镜探查,至腹腔灌洗液细胞学阴性时,可考虑手术切除。2、由于我国大部分医院并未开展术中细胞学检查,或者术中细胞学检查水平欠佳,阳性病人比例较低。那么对于那些手术中观察发现肿瘤已经侵出浆膜,有可能在术前或术中发生游离肿瘤细胞脱落的胃癌病人,我们可以采用术中腹腔热灌注的方法,减少术后腹膜转移的发生。具体的操作是在手术结束关腹前,腹腔不同部位放置4根引流管,外接热灌注机,关腹后,由热灌注机注入腹腔43度的生理盐水和化疗药物,在腹腔循环1小时后,放出灌注液体。术后2-3天可以再重复进行一次。由于加热会增加化疗药物的疗效,腹腔热灌注化疗可以有效杀灭腹腔游离肿瘤细胞,减少术后腹膜转移的机会。3、对于大范围腹膜转移的患者,在良好的支持治疗的基础上,进行全身化疗,提高生活质量。本文系王晓娜医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
EDS即胃镜下黏膜剥离术(endoscopic submucosal dissection)最早是在1999年由日本专家Gotoda开展的,是针对早期消化道肿瘤,采用粘膜下剥离的方法,进行切除。目前在日本,针对早期胃癌的EDS切除在绝大多数医院广泛开展,在我国,近年来早期胃癌越来越多,随着内镜技术的发展,也有一些大型专科医院开展了早期胃癌的ESD切除。目前普遍认同的胃癌ESD切除手术适应症为:1、消化道巨大平坦息肉:<2cm息肉一般采用emr(内镜粘膜切除术);>=2cm息肉推荐EDS治疗,一次性完整切除病变。2、早期胃癌:需要结合染色胃镜、放大胃镜、超声胃镜、CT检查,确定胃癌的浸润范围和浸润深度,对于局限于粘膜层和没有淋巴结转移的粘膜下层早期胃癌,可以考虑进行ESD切除,3、黏膜下肿瘤:对于超声胃镜确定来源于粘膜肌层和粘膜下层的肿瘤,EDS可以完整剥离病变,对于来源于固有肌层的肿瘤,因切除过程容易发生穿孔,故目前不主张勉强切除,有丰富经验的内镜医生可以尝试。按照日本胃癌处理规约,T1a期无肉眼溃疡形成的早期胃癌,先进行ESD切除,切除后的标本,需要做详细的病理学检查,内容包括,肿瘤大小、病理类型、浸润增值方式、浸润深度、是否有镜下溃疡形成、静脉浸润、淋巴管浸润、水平切缘、垂直切缘情况,一旦ESD术后病理发现肿瘤较大、分化差、肿瘤浸润至粘膜下层、水平切缘或垂直切缘阳性、有溃疡形成、有淋巴管或静脉浸润,患者需要补加腹腔镜下胃癌根治术。所以关于胃癌行ESD切除需要明确以下几点1、并不是所有早期胃癌均适合进行ESD切除,只有经过检查确诊为T1aN0的早期胃癌患者才适合;2、做ESD切除后的病理标本必须进行详细的病理检查;3、一旦发现有肿瘤较大、分化差、肿瘤浸润至粘膜下层、水平切缘或垂直切缘阳性、有溃疡形成、有淋巴管或静脉浸润,需要常规补加外科手术;4、ESD术后病人需要定期复查胃镜和超声、CT等检查。本文系王晓娜医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
日本胃癌处理规约和治疗指南均推荐胃癌的肿瘤标志物检查,包括四项:CEA、CA19-9,CA125、AFP,这和我们平时国内多数医院的检查不同,国内多数医院胃癌肿瘤标志物包括CEA、CA19-9、CA2
在我们的日常工作中,经常会遇见这样一些胃癌患者,当我们跟患者或家属介绍说,这个病人需要做全胃切除的时候,很多家属会问,是不是因为病情太严重了所以需要全胃切除呢?是不是全胃切除术后病人就不能再吃正常食物,只能吃流食了?是不是全胃切除后患者吃了饭很快就会排出去了?其实这些都是对全胃切除的一些误解,事实的情况是这样的:1、患者是否需要进行全胃切除,病期只是其中一个因素,比如革袋胃的患者,因为肿瘤是一种弥漫性的生长,边界不清,并且往往病变范围很广泛,因此多数需要进行全胃切除。患者是否需要进行全胃切除,更重要的因素在于病变的部位,在胃癌手术过程中,手术切缘是有要求的,因为胃癌是一种恶性肿瘤,除了部分早期胃癌之外,多数是浸润性生长,因此,手术中不会紧贴肿瘤边缘进行切除,既然是这样,一部分长在胃体中部的胃癌,无论大小病期如何,都会需要做全胃切除。再就是近端胃癌,过去叫贲门癌,现在叫食管胃结合部癌,长在这个部位的肿瘤,按照治疗指南,除了3cm以下的肿瘤,可以考虑做近端胃次全切除外,大部分的肿瘤,都需要做全胃切除,这些病人做全胃切除一是为了保证切除足够的胃,切缘阴性,更重要的原因是因为做近端胃次全切除时,胃下部淋巴结的清扫比较困难,而全胃切除,可以保证淋巴结的清扫范围,从而提高病人生存率。2、无论是胃次全切除还是全胃切除,在手术之后的短时间内,病人都是需要从禁食-饮水-流食-半流食的一个过程,一般病人在达到半流食时即可以出院了,之后病人经过逐渐的适应之后,大约3个月的时间能达到正常饮食,全胃切除的患者与胃次全切除的患者并没有什么差别。更加不可能出现一些病人所担心的,做了全胃切除,病人术后进食后,食物会直接排出的情况,这是因为,人类消化食物吸收营养的主要器官是小肠,胃最主要的功能是研磨食物和吸收少量的水分、无机盐和少量维生素,所以做了全胃切除并不会严重影响患者的消化功能。唯一需要注意的是,因为维生素B12和叶酸是在胃部进行吸收的,部分全胃切除的病人在手术后1-2年后,会因为维生素B12和叶酸的缺乏引起贫血的症状,因此全胃切除术后病人在手术1年后复查时,应该常规进行维生素B12和叶酸的检查,如果水平偏低,每日口服维生素B12和叶酸,就可以避免上述贫血的发生。总之胃癌患者选择胃次全切除或者全胃切除的手术方式,主要由肿瘤部位决定的,全胃切除术后患者同样可以正常进食,满足生活需要,全胃切除术后的患者需要定期检测维生素B12和叶酸的水平,如有缺乏,及时补充。本文系王晓娜医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
胃癌是最常见的恶性肿瘤之一,在全球范围内其发病率仅次于肺癌、乳腺癌和结直肠癌,居第4位。每年约有70万人因胃癌死亡,居癌症死因的第2位。目前胃癌的治疗是以手术为主的综合治疗,即使采用了多种包括手术、化疗、放疗、生物治疗在内的综合治疗,我国胃癌的5年生存率仍然在30~50%之间,仍有相当一部分患者会在手术后发生复发转移,所以术后定期复查对于胃癌患者也是至关重要的。那么胃癌根治术后患者复查有哪些注意事项呢? 1、胃癌术后定期复查的时间:术后2年之内,需要每3个月复查一次;术后2~5年,每6个月复查一次;术后5年之后每1年复查一次。 2、胃肠肿瘤标志物的检查:包括CEA、CA19-9、CA72-4、CA24-2、CA125等,胃癌术后肿瘤标志物的变化,会在一定程度上反映肿瘤的复发转移情况,临床上看到很多复发转移的患者,肿瘤标志物的升高优先于CT等影像学检查发现肿瘤,因此,手术后每一次复查,均应该进行肿瘤标志物的检测。 3、CT:CT检查在胃癌术后复查中占有很重要的地位,CT检查能发现复发转移的肿瘤,监测病情变化,CT检查需要注意三点,首先,在手术后第一次化疗前,需要做CT检查,这是因为手术后腹腔内结构发生了较大的变化,所以需要留存CT基片,作为日后复查对比的根据;另外,胃癌术后CT复查,需要做平扫+强化CT,平扫CT很难判断腹腔内的结节是正常的血管、组织还是转移的淋巴结、种植结节,所以需要进行强化CT检查;第三,CT检查每3~6个月进行一次。 4、超声:超声检查无损伤、无痛苦,超声检查包括2部分,一是腹腔的超声检查,可以与CT检查相互印证;二是颈部淋巴结的检查,胃癌中有部分患者会发生锁骨上和颈部其他部位的淋巴结转移,所以需要定期复查。 5、胃镜:胃次全切除的患者,由于消化道结构的改变,残胃长期受到消化液的刺激,发生残胃癌的机会较正常胃大很多,因此手术后需要每年进行一次胃镜检查,发现可以情况,及时进行病理检查。 5、上消化道造影检查:全胃和胃次全切除患者,均可以通过消化道造影检查,观察胃癌蠕动功能,以及胃肠道内是否有占位性病变,或胃肠道外是否有外压性病变,可以依据病情,酌情选择。 6、胸片或胸部CT:胃癌发生肺转移的的比例虽然不高,但是也需要常规进行复查。 7、PET-CT或核磁检查:不作为常规检查,必要时可以选用。 本文系王晓娜医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
上期菜鸟医生系列之「结直肠息肉病理示高级别上皮内瘤变 需根治性手术吗?」发布之后,马上就有人留言问作者,内镜下病灶直径
近些年来,随诊人民生活水平的提高和健康意识的增强,越来越多的人有了定期体检的意识,很多医疗机构的体检项目中也包括了各种肿瘤标志物的检测,在门诊也经常会遇到因为体检肿瘤标志物升高而就诊的病人,这些病人多数非常紧张,以为胃肠肿瘤标志物(CEA、CA19-9、CA72-4、CA24-2)升高就是得了胃癌、结直肠癌,造成不必要的担心。那么如果体检发现这些肿瘤标志物升高应该怎么办呢? 1、因为现在体检机构众多,体检单位水平参差不齐,检测结果不一定都准确,应该及时去专业的大医院就诊,复查肿瘤标志物水平。 2、如果复查后肿瘤标志物水平不高,应该是检测误差造成的,应该没有问题。 3、如果肿瘤标志物轻度升高(2倍以内),体检超声等检查均无异常发现,可以定期复查,如果复查结果始终保持在相同水平,多半是个体差异造成的,也不需要过度担心。 4、如果肿瘤标志物很高,超过正常值2倍以上,或者复查后持续上升,应该在专科医院进行相应检查,包括胃镜、结肠镜、超声等,必要时进行CT或核磁检查,以排除恶性肿瘤。 总之,如果体检发现肿瘤标志物升高,既不要过分紧张,就此认为自己一定是患了癌症,又不应该掉以轻心,应该及时去有经验的专业医院就诊,进行相应的检查,如果排除了肿瘤,也可以让自己放心,如果发现了肿瘤,积极配合治疗,争取早日康复。另外,我想说,现在人民生活水平都有了一定程度的提高,大家对健康的要求也越来越提高了,即使是单位不组织体检,大家也应该有保健意识,每年应该到专业机构进行一次体检,只有这样,才能对疾病做到早发现、早治疗、早康复。 本文系王晓娜医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
2016-12-03 今日胃肠 对经常犯“胃病”的人而言,“幽门螺杆菌”一点都不陌生,尤其当大家听说幽门螺杆菌感染与胃癌之间有相关性后,花容失色…… 哎呀~其实幽门螺杆菌并没有辣么可怕!今天中肿君就带大家一同认识幽门螺杆菌~ 01幽门螺杆菌是什么? 幽门螺旋杆菌寄生于胃粘膜组织,属革兰氏阴性杆菌,外观呈螺旋形。以往人们普遍认为不规律的饮食习惯或压力是产生胃炎或胃溃疡的原因。然而1983年,澳大利亚学者Warren 和Marshall 在人的胃黏膜组织中发现了幽门螺杆菌,随后的研究进一步发现幽门螺杆菌与慢性胃炎、胃溃疡甚至是胃肿瘤(包括胃癌、胃粘膜相关性淋巴组织(MALT)淋巴瘤)关系密切。2005年 Warren 和 Marshall 因“发现幽门螺杆菌及其在胃炎和消化性溃疡中的作用”而获得了诺贝尔生理医学或医学奖。 幽门螺杆菌除了参与胃部疾病的发生,研究发现它与其他系统疾病可能有一定的关系,如不明原因的缺铁性贫血及血小板减少性紫癜,通过根除幽门螺杆菌,疾病可以获得控制。 02口口传播是主要方式 幽门螺杆菌的感染者约占人口的一半,其感染途径靠接触传染,主要是口对口传播,此外还存在粪对口、口对胃的传播。这种传播方式提示它与环境、卫生习惯有密切的关系。 由于饮食习惯,幽门螺杆菌在中国呈现非常明显的家庭聚集现象。因此,如果家里有人感染,建议家属也要检查是否有幽门螺杆菌感染。此外,饭前便后洗手、聚餐时使用公筷能减少幽门螺旋杆菌感染。 03幽门螺杆菌感染是胃癌发生的危险因素 流行病学研究显示了幽门螺杆菌感染与胃癌发病之间的相关性。感染了幽门螺杆菌感染的人群患胃癌的危险性是未感染人群的2-6倍。目前公认,幽门螺杆菌感染会导致慢性胃炎、胃溃疡的发生,在胃黏膜反复破坏和修复的过程中,胃黏膜上皮细胞可能会突然出现变异(粘膜萎缩、肠化生等),转化为癌前病变,继而有一定的几率发展成为胃癌。截至目前为止,幽门螺杆菌是惟一确认与癌症相关的细菌。 04幽门螺杆菌阳性不一定发展为胃癌 鉴于胃癌与幽门螺杆菌感染的相关性,有人“谈HP色变”。事实上,单一的幽门螺杆菌感染并不必然导致胃癌。已知除了幽门螺杆菌感染,吸烟、高盐饮食、维生素摄入不足、偏好腌制食物等是胃癌发生的危险因素。 遗传因素与胃癌发生也密不可分,例如某些遗传性胃癌易感综合征。胃癌的发生应该说是幽门螺杆菌与其他因素共同作用的结果。从绝对数值上看,幽门螺杆菌阳性的病例最终发展为胃癌者并不多(见下文),而且已有的根除治疗成功率很高,因此幽门螺杆菌感染并不需惊慌。 05治疗幽门螺杆菌可预防胃癌 通过杀灭幽门螺杆菌可以降低胃癌风险。最近一项由日本福渡市立医院的Take教授等报道的研究,证实了HP根除治疗的胃癌预防作用。该研究中,共1222名消化性溃疡患者接受根除HP治疗,方案为PPI(一类抑制胃酸的药物)+阿莫西林或PPI+以下药物任选两种(阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑)。根除治疗成功的标准为:细菌培养、快速尿素酶试验和呼气试验均阴性。结果发现,1030 位患者根除治疗成功(根除成功组),192 人失败(根除失败组)。根除失败组在随访约 4.4 年后再次行根除治疗,105 人治疗成功。根除成功组中发生胃癌21例(0.21%/年),根除失败组发生胃癌9例(0.45%/年)。前者患癌风险明显低于后者。 此外,有报道显示,根除幽门螺杆菌感染可能会降低胃癌术后患者复发率。 06并非幽门螺杆菌阳性都需要治疗 常有患者得知感染幽门螺杆菌后匆忙就医,甚至自行至药店买药吃药。其实,并非所有幽门螺杆菌阳性患者需要进行抗HP治疗。多数学者认为,若无临床症状或症状不明显、胃粘膜损害很轻者,即使幽门螺杆菌为阳性,也不一定要抗幽门螺杆菌治疗,可随诊观察。但对于患消化性溃疡、早期胃癌术后、胃MALT淋巴瘤的患者,一旦发现HP阳性必须接受治疗。此外,有胃粘膜萎缩、糜烂或消化不良症状的慢性胃炎,计划长期使用非甾体抗炎药,非溃疡性消化不良,胃癌家族史等患者,指南支持进行根除治疗。通过规范治疗,幽门螺杆菌治愈率可高达90%。 所以说,幽门螺旋杆菌与胃癌的形成密切相关,但并不是所有胃癌都是其引起的! 大家莫方!幽门螺旋杆菌可预防、可治疗,通过根除幽门螺杆菌,亦可降低胃癌的发生率噢! 文章作者:中山大学肿瘤防治中心 胃外科 刘志敏 图片来源于网络 转自:中山大学肿瘤防治中心订阅号
其实,肿瘤标志物常用作检验癌症是否复发,在普通人群中单纯依靠肿瘤标志物进行防癌筛查是不科学的。 肿瘤标志物是指在肿瘤发生和增殖过程中,由肿瘤细胞本身合成、释放,或由机体对肿瘤细胞反应而产生的标志肿瘤存在和生长的一类物质。这些物质在正常成人中不存在或者是在癌症患者中出现的水平显著高于正常人。 现代科技的进步使防癌筛查上升到了“抑癌基因、遗传性肿瘤基因”检测,可以更快更有效地将高危人群与健康人群区分开,做到疾病的一级预防。按照国际普遍估计,约40%的癌症是可以预防的,因此更多人开始找寻早期癌症的信号。 天津市肿瘤医院预防体检中心主任刘俊田表示:“肿瘤标志物的结果是不确定的,一般用于发现肿瘤后的检测,真正能反映癌变的,只有很少几种特异性的指标。” 不仅如此,非肿瘤性的疾病也会引起标志物的升高,比如慢性肝炎、前列腺增生、子宫内膜异位等,或者服用了某些药物,甚至实验室的技术标准和稳定性都有可能会干预检查结果。很多时候,健康人会得到“假阳性”的检测结果,再进一步复查后,却并无大碍。 国际医学检验学领域最权威的学术组织美国全国临床生物化学学会认为,“在普通人群中采用肿瘤标志物进行肿瘤筛查是徒劳的。” 防癌体检 选择项目因人而异 体检前应该由临床医生做一次初诊。在天津市肿瘤医院的体检中心,前来体检的人群都会接受家族病史和现状的问询,医生根据一个人的家族病史、年龄、性别、职业因素等作出有个性化、有针对性的建议,避免不必要的浪费。 例如人们关心的PET-CT。其实,其最常用于肿瘤患者原发病灶寻找、肿瘤分期,以及肿瘤治疗效果的评估和复发检测,但PET-CT对于普通人群进行肿瘤筛查的价值,目前存在一定争议。 此外,即便肿瘤标志物有异常,也不等同于癌症。它仅仅是一种提示和信号,提示检测者属于高危人群。 光筛查不够 要会防、会治 其实,防癌筛查更重要的是临床医生对检查结果的解释和建议。一旦体检者拿到异常的结果,他们的医生会根据个人情况做进一步的检测,结合影像学资料和物理诊断等综合分析。 天津市肿瘤医院预防门诊在每周一、三、五的下午接诊,主要针对体检人群进行报告的解读,同时对肿瘤家族史或高危人群可提供健康管理,一旦发现标志物异常,预防中心会定期跟踪随访,真正做到可疑肿物的筛查和预防。 刘俊田主任解释,如果能够做到把每年的体检指标数据进行累计,通过对比分析数据的变化,就可早期发现肿瘤。此外,亚健康人群更应注重自身的生活方式、运动方式、饮食习惯、睡眠习惯等,健康生活,才能远离疾病。 癌症筛查对有些人群 仍非常必要 刘俊田主任认为,真正需要做筛查的是癌症高危人群,进行肿瘤筛查的确能够起到早发现、早诊断的作用。 有恶性肿瘤家族史 包括三代以内的直系或旁系亲属罹患恶性肿瘤的病史; 有不良生活习惯 长期大量吸烟、长期酗酒、药物滥用、长期过度劳累、严重营养不良、偏食等; 职业因素 长期接触有毒、有害物质; 生存环境遭污染 化学污染、重金属污染、核污染等; 遭受特殊微生物感染 乙型肝炎病毒、艾滋病病毒、人类乳头瘤病毒、幽门螺杆菌感染者等。 这些才是最有可能从筛查中获益, 却往往又是最忽视筛查的人……
本文刊于:中华胃肠外科杂志,2016,19(11):1316-1320 作者:李健 摘要 编码原癌基因受体酪氨酸激酶的c-Kit和血小板源性生长因子受体α多肽(PDGFRA)基因突变被证实为胃肠间质瘤(GIST)的主要发病机制,80%~85%GIST为c-Kit基因突变,包括外显子11、外显子9、外显子13和外显子17等少见突变位点;PDGFRA基因突变占5%~10%,常见于外显子18与外显子12突变。未检测到c-Kit或PDGFRA基因突变的GIST被定义为野生型GIST。野生型GIST的发病机制尚未完全明确,可能发病因素包括与琥珀酸脱氢酶B(SDHB)缺失相关的胰岛素类似物生长因子1受体(IGF-1R)活化、癌基因BRAF突变GIST以及Ⅰ型神经纤维瘤病(NF1)型GIST等。超过半数应用伊马替尼治疗转移性GIST的患者会发生继发耐药,目前已明确的继发耐药机制为c-Kit基因的继发突变,对于未发生继发突变的GIST患者其出现继发耐药的原因仍有待于进一步探索。针对耐药GIST,目前大量不同作用机制的新药正在开展一系列临床研究,包括尼罗替尼(nilotinib)、马赛替尼(masitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、多韦替尼(dovitinib)、帕纳替尼(ponatinib)、达沙替尼(dasatinib)、crenolanib、linsitinib、以及免疫治疗等,这有望为耐药GIST治疗带来新的希望。二代测序(NGS)和液体活检技术在GIST耐药机制和临床治疗实践中将会起到重要作用。 c-Kit/PDGFRA功能性基因突变的发现使人们逐渐揭开了胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)的最主要发病机制。同时,以伊马替尼为代表的特异性分子靶向药物的成功研发,彻底改变了GIST的治疗模式,并显著改善了患者生存。但随着研究深入的同时,研究者们在野生型GIST的发病机制、伊马替尼耐药机制及后续治疗选择等领域也遇到了困境。这些问题无疑对全面认知GIST这个特殊的疾病以及进一步延长患者的总生存具有重要意义。为此,本文对上述领域的研究概括及进展作一简要的综述。 一、c-Kit和PDGFRA基因突变型GIST分子机制 日本学者Hirota等[1]在1998年首先发现在GIST的跨膜蛋白和酪氨酸激酶区,编码原癌基因受体酪氨酸激酶的c-Kit基因互补DNA序列发生突变,相关的KIT突变蛋白可在配体缺失情况下被持续激活,而突变的c-Kit基因互补DNA的转染可让小鼠Ba/F3淋巴样细胞出现恶变,提示c-Kit基因的突变促使GIST发生和发展。而Heinrich等[2]在2003年报告,在c-Kit基因突变缺失的GIST中出现血小板源性生长因子受体α多肽(platelet-derived growth factor receptor alpha,PDGFRA)基因突变,可激活下游信号传导,诱导和肿瘤进展相关的细胞遗传学改变,这种新的突变被认为是与c-Kit基因突变相互排斥的另一种GIST发病机制。在GIST基因突变中,c-Kit基因突变占80%~85%,其中最常见的是外显子11突变(65%~70%),也包括外显子9突变(10.0%)、外显子13(1.7%)和外显子17(1.3%)等少见突变位点,突变类型以缺失突变、点突变、混合突变和插入突变为主,外显子9突变几乎均为重复插入突变,而外显子13和17突变多为点突变;PDGFRA基因突变占5%~10%,常见于外显子18和外显子12突变[1,2,3,4]。5%~10%未检测到c-Kit或PDGFRA基因突变的GIST被定义为野生型GIST。 二、野生型GIST分子机制 野生型GIST实际并非一种准确命名,而是对形态学符合GIST,CD117阳性或阴性表达,同时未能检测到c-Kit和PDGFRA基因突变的GIST的统称。值得注意的是,由于c-Kit和PDGFRA基因共44个外显子,而目前推荐检测标准仅限于6个位点,结合检测标准缺乏统一和检测误差问题,因此现有野生型GIST诊断中实际包含少数"假野生型"GIST。既往文献曾报道野生型GIST中可检测到少数c-Kit基因外显子8和外显子10突变[5,6]。笔者所在团队利用二代测序技术也在野生型GIST中检测到c-Kit突变(10.3%)和PDGFRA突变(2.7%)[7]。排除"假野生型"因素后,野生型GIST依据可能的发病机制被分为几个亚组,包括琥珀酸脱氢酶B(succinate dehydrogenase B,SDHB)基因缺失GIST、癌基因BRAF突变GIST以及Ⅰ型神经纤维瘤病(neurofibromatosis 1,NF1)型GIST等。 SDHB基因缺失现象发生于约50%的野生型GIST患者中,特别是在年轻野生型GIST和发生于胃的野生型GIST患者中。由于SDHB基因缺失GIST中检测到胰岛素类似物生长因子1受体(insulin-like growth factor 1,IGF-1R)RNA或蛋白的高表达,因此,IGF-1R活化被认为可能是该类野生型GIST的发病机制[8,9]。目前,美国国家癌症综合网络(The National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南已推荐野生型GIST进行SDHB检测[10]。 在SDHB表达阳性野生型GIST的发病机制研究中,针对RAS/RAF/MEK/ERK通路的研究发现,BRAF V600E基因突变可存在于7%的野生型GIST中,被认为是另一种野生型GIST的发病机制[11,12];此外,比例更低的KRAS基因突变被发现可同时存在于c-Kit突变型GIST和野生型GIST中[13]。然而,一项大样本回顾性分析均未能检测到KRAS突变[14]。由于研究结论的不一致性,BRAF基因突变是否与野生型GIST发病相关尚未得到共识。 在NF1患者中发现少数患者可伴发GIST,更多见于发生于小肠的GIST,极少合并c-Kit或PDGFRA基因突变[15]。该类疾病被认为是野生型GIST的另一个亚组,命名为NF1 GIST,但其具体的分子机制尚未明确。其他尚未明确的因素还包括AKT/mTOR通路活化等,尚需更多的研究数据支持[16]。 三、伊马替尼耐药的分子机制 伊马替尼治疗转移性GIST获得了明确的疗效,但依旧有少数患者发生原发耐药和超过半数患者发生继发耐药[17]。伊马替尼的原发耐药更多发生于野生型GIST,原因主要在于野生型GIST发病机制与c-Kit或PDGFR基因突变无关[3]。另一原发耐药的GIST类型为PDGFRA外显子18D842V突变GIST,这一类型患者对绝大多数酪氨酸激酶抑制剂会发生原发耐药[18]。 伊马替尼继发耐药是转移性GIST治疗中的主要难题[19]。目前已明确的继发耐药机制为c-Kit基因的继发突变,最常见的突变位点位于ATP结合区(外显子13、外显子14)和kit活化环(外显子17、外显子18)[20,21]。这些新发位点的突变在体外研究中被证实对伊马替尼原发耐药[21]。舒尼替尼对外显子13和14突变显示了相对更好的疗效[20];而索拉非尼在体外研究显示出对外显子17突变GIST细胞系的抑制作用[22]。这种对不同突变类型GIST抑制作用的差异为耐药后GIST的精准治疗提供了药物选择依据。但依旧有约50%GIST在伊马替尼耐药之后并未发生c-Kit基因继发突变[20,21],该部分患者的耐药机制目前尚未能得到明确答案。关于无继发基因突变GIST的耐药机制,目前研究更多集中在c-Kit基因下游传导通路RAS/RAF/MEK、STAT、PI3K/AKT/mTOR的异常活化方面,但限于样本量较小、研究结论缺乏一致性等因素均未能获得一致性结论[23,24,25,26]。笔者所在团队首先发现了伊马替尼治疗之后PI3K/AKT/mTOR通路出现了活化,特别是mTOR的活化仅发生于继发耐药之后,这一现象使得针对mTOR活化的特殊类型GIST治疗具有潜在的临床价值[26]。 四、GIST治疗药物研究进展 1.尼罗替尼(nilotinib): 尼罗替尼和伊马替尼具有相同的作用靶点,但体外研究显示可对伊马替尼耐药的突变类型具有抑瘤效果,被认为可能挑战伊马替尼一线治疗的地位[27];但ENESTg1研究中尼罗替尼未能证实优于伊马替尼[28]。 2.马赛替尼(masitinib): 马赛替尼因在一项一线治疗转移性GIST的二期研究中,获得了41.3月的无进展生存期(progression free survival,PFS)引起关注[29],并在与舒尼替尼对比的随机对照二期研究中获得潜在的生存优势[30]。目前正在进行的研究包括马赛替尼对比伊马替尼一线治疗晚期GIST的随机对照三期研究,以及马赛替尼对比舒尼替尼二线治疗晚期GIST的随机对照三期研究[31,32]。 3.帕唑帕尼(pazopanib): 在结束的帕唑帕尼对照安慰剂的三线治疗转移性GIST二期研究结果中,45.2%使用帕唑帕尼的患者获得了4个月的PFS率,优于安慰剂组的17.6%,显示出了潜在的治疗价值,拟行开展三期研究[33]。 4.多韦替尼(dovitinib): 多韦替尼在一项伊马替尼治疗失败的二期研究中,仅获得了4.6月的PFS[34]。同比对比舒尼替尼的Ⅲ期临床数据,并未显示出更好的治疗效果[35]。 5.帕纳替尼(ponatinib): 作为第3代包含针对酪氨酸激酶BCR-ABL1和KIT、PDGFRA蛋白、以及纤维细胞生长因子受体-1(fibroblast growth factor receptor-1,FGFR-1)的多靶点抑制剂。体外研究显示,帕纳替尼可抑制除继发外显子13 V654A突变之外的几乎全部c-Kit基因继发突变类型[36];并在多线治疗失败的外显子11突变GIST中,获得了55%的肿瘤控制率[37]。目前正在进行末线治疗外显子11突变GIST的二期研究[38]。 6.达沙替尼(dasatinib): 达沙替尼可有效抑制编码酪氨酸激酶的BCR-ABL和SRC基因家族,同时对c-Kit和PDGFRA基因具有抑制作用,前期研究显示在达沙替尼一线治疗GIST 4周后,74%患者肿瘤中出现了生物学缓解现象[39];目前一项达沙替尼治疗二线失败的晚期GIST国内多中心临床研究正在进行中[40]。 7.crenolanib: 由于PDGFRA D842V突变GIST对几乎全部药物原发耐药,使得这部分患者治疗受到关注,crenolanib是血小板源性生长因子受体多肽(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)和Ⅲ型受体酪氨酸激酶FLT3的特异性抑制剂。目前,crenolanib对比安慰剂治疗D842V突变或缺失的晚期GIST的随机对照研究正在进行中,有望为这一原发耐药类型GIST寻找到适合的治疗方法[41]。 8.linsitinib: 前文所述野生型GIST中SDHB缺失亚组中,IGF-1R活化可能为其发病机制,linsitinib作为IGF-1R高选择性的小分子抑制剂,正在进行针对野生型GIST的临床研究,期待能为SDHB缺失的野生型GIST亚组带来个体化治疗的选择[42]。 9.免疫治疗: 作为全球抗肿瘤治疗的热点,免疫治疗在GIST领域仅处于起步阶段,抗CTLA-4单抗联合抗KIT单抗在GIST临床前研究中显示出了疗效增强的现象[43];LOP628作为抗KIT人源化IgG1抗体和美登素的偶联药物,其作用基础针对KIT蛋白表达而非c-Kit突变,因此,可能无论对于突变型GIST或是野生型GIST均有可能具有可期待的治疗前景。 10.其他药物: 包括细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependant kinase inhibitors)、PI3K抑制剂、热休克蛋白抑制剂、抗血管生成药物等均在体内外研究初步显示了潜在的抗GIST的前景,最终的疗效评估尚需进一步的临床研究证实[44,45,46]。 五、新技术在GIST分子机制探寻和临床应用中的价值 随着新的分子检测技术的不断涌现,GIST发病和耐药机制可能获得进一步的突破进展,同时也可能改变临床使用分子靶向药物的实践,典型的新技术代表是二代测序技术(next generation sequencing,NGS)和液体活检的开展。 相比于传统的一代测序,二代测序具有测序速度快、高通量、低成本等特点,其核心原理是边合成边测序(sequencing by synthesis,SBS)[47]。在已知基因组的重测序、未知基因组的重头测序、全基因组(genome-wide association study,GWAS)关联分析疾病基因定位、全外显子组测序、通过RNA测序对表达水平进行量化以及群体遗传学等研究中,二代测序都得以广泛应用。近几年,基于二代测序技术对肿瘤驱动基因的研究日趋成熟,在黑色素瘤、宫颈癌等肿瘤都取得了一定的进展[48,49]。同样,二代测序技术已初步应用于胃肠间质瘤的基因检测中,并证实其在GIST基因检测应用中是可行的[50,51]。笔者所在团队利用二代测序不仅在野生型GIST中检测到一代测序未能发现的c-Kit突变和PDGFRA突变,还首次发现了,即使在未经治疗的c-Kit突变GIST中,也可检测到不同GIST克隆,这与既往的GIST耐药前均为同一肿瘤克隆的认知是明显存在差异的[7]。 液体活检技术,相比于组织活检,具有动态性、可重复性、可克服肿瘤异质性等优点,对于c-Kit基因继发突变的早期检测,及时调整治疗策略具有重要的临床价值。来自韩国的一项研究发现,在GIST患者接受伊马替尼治疗过程中,外周血基因突变检测可在临床影像发现肿瘤耐药前,提前5个月发现继发突变基因的出现,这一现象提示外周血动态检测c-Kit和PDGFRA基因可提前预警继发耐药现象,有助于即时做出治疗决策的调整[52]。同时一项日本的研究发现,外周血循环肿瘤细胞DNA(cell tumor DNA,ctDNA)的丰度变化与伊马替尼、舒尼替尼临床治疗的疗效变化是一致的,特别是对于接受伊马替尼术后辅助治疗而影像学并无肿瘤征象的患者来说[53]。ctDNA可有效监测病情变化和并准确评估辅助治疗疗效,并可早期提示肿瘤复发可能。 近20年来,胃肠间质瘤的发病、耐药机制和耐药后治疗新药的研发等领域的研究不断获得进展,但依旧面临诸多挑战。作为实体瘤中精准治疗的最早也是最成功的代表,GIST领域成功的经验和面临的难题均会为其他实体瘤带来重要的借鉴意义。 参考文献(略)